Tuberkulóza je onemocnění s dlouhou historií. Vědci našli stopy tuberkulózní infekce na pozůstatcích starověkých lidí před více než 9000 lety. V historických záznamech lidstva zůstává toto infekční onemocnění způsobené Mycobacterium tuberculosis přetrvávajícím stínem.
S nástupem antibiotik a chemoterapeutických programů pro tuberkulózu a ochranou BCG vakcíny po dobu 100 let se zdá, že tuberkulóza postupně zmizí z našich životů. Ale v celosvětovém měřítku je tuberkulóza stále velkou hrozbou pro lidské zdraví. Podle zprávy Světové zdravotnické organizace bude v roce 2023 nově diagnostikována tuberkulóza u 8,2 milionu lidí a 1,25 milionu lidí zemře na tuberkulózní infekci. Tuberkulóza je stále infekční onemocnění s největším počtem úmrtí na světě.
Mezi nimi stále závažnější bakteriální rezistence přinesla vážné problémy léčbě tuberkulózy. Například v roce 2020 byla úspěšnost léčby farmakorezistentní tuberkulózy pouze 63 %; Na druhé straně se u 17 % pacientů s tuberkulózou, kteří byli léčeni dříve, vyvinula léková rezistence. Proto má vývoj nových léků na tuberkulózu velký význam pro zkrácení doby léčby, snížení mortality a oddálení progrese farmakorezistentní tuberkulózy.
Pro bakterie, včetně Mycobacterium tuberculosis, je inosin-5'-monofosfátdehydrogenáza (IMPDH, u bakterií také známá jako GuaB) klíčovou složkou v procesu růstu. Guaninový nukleotid je jedním ze čtyř nukleotidů, které tvoří ribonukleotidy, a je také regulátorem klíčových procesů, jako je translace, transdukce signálu a buněčné dělení. Rychlost limitujícím faktorem pro syntézu guaninových nukleotidů je GuaB. GuaB katalyzuje oxidaci substrátu (inosin 5'-monofosfát), čímž iniciuje de novo biosyntézu guaninových nukleotidů.
Normální růst bakterií se proto neobejde bez účasti GuaB. Podíváme-li se na to z jiné perspektivy, pokud dokážeme inhibovat GuaB v buňkách, můžeme omezit růst patogenních bakterií?
Nedávno ve studii publikované v Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters vedl výzkumný tým Genentech vývoj dihydrooxochinolonového inhibitoru GuaB s dobrými bezpečnostními a farmakokinetickými vlastnostmi. Článek poukazuje na to, že po další optimalizaci se očekává, že takové inhibitory budou kombinovány se stávajícími terapiemi, které pomohou vyvinout nová schémata léčby tuberkulózy.
